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Notre objectif général est de comprendre comment la séquence linéaire du génome dirige la formation dynamique d’un animal multicellulaire complexe, en utilisant comme système modèle les embryons d’un proche parent des vertébrés, l’ascidie Ciona intestinalis. Les ascidies ont été choisies en raison de leur simplicité anatomique et génomique. En outre, ce groupe important d’animaux marins (> 2300 espèces) montre une extraordinaire conservation des lignages cellulaires embryonnaires, des destinées cellulaires et des formes de cellules, même entre espèces dont les génomes ont divergé massivement au cours de leur 500 millions d’années d’évolution parallèle. Les ascidies offrent ainsi une occasion unique de déchiffrer le programme de développement d’un chordé, et de comprendre comment la stabilité du développement est codée dans l’ADN génomique.

Notre approche consiste à passer, étape par étape, de la séquence du génome, à la régulation transcriptionnelle, à la reconstruction des réseaux de régulation génétique et à leur contrôle du destin cellulaire et de la forme des cellules. Pour cela, nous tirons avantage des révolutions en cours dans le séquençage à haut débit et dans l’imagerie en temps réel.

Nous nous intéressons plus particulièrement à deux programmes spécifiques du développement :

• l’endoderme précoce, qui dirige le premier grand événement morphogénétique embryonnaire, la gastrulation.
• les précurseurs des neurones dopaminergiques, un type cellulaire conservé avec les vertébrés et présentant un intérêt médical important.

Dans chacun de ces tissus, nous combinons séquençage à haut débit de fragments génomiques associés à des marqueurs spécifiques de la chromatine transcriptionellement active (ChIP-seq), génomique comparative entre des espèces ascidies éloignées, et modélisation informatique de l’activité cis-régulatrice. Nous espérons ainsi identifier de grands ensembles de régions cis-régulatrices actives aux stades de développement successifs. Cette information est intégrée informatiquement avec les profils d’expression génique, et les spécificités de reconnaissance de l’ADN par des facteurs de transcription, pour reconstruire les réseaux de régulation génétique (Gene Regulatory Networks, GRNS) actifs dans chacune des populations cellulaires.

Ces réseaux seront analysés mathématiquement afin de caractériser leur topologie et la relier à la stabilité évolutive / plasticité des réseaux entre les ascidies et les vertébrés. Enfin, pour relier GRNS à la morphogenèse, nous développons un cadre formel pour imager, reconstruire en 3D et quantitativement simuler la mécanique des comportements cellulaires individuels et collectifs au cours de la gastrulation.

Notre travail est donc pluridisciplinaire, à l’interface entre la biologie du développement, la biologie cellulaire, la biologie évolutive et la biologie des systèmes. Nous espérons que les méthodes et les règles établies dans les embryons simples des ascidies ouvriront la voie à des approches similaires chez les mammifères, beaucoup plus complexes.

Notre travail est soutenu par des financements nationaux (ANR, CNRS, FRM) et européens (FP7 DOPAMINET). Notre groupe est membre du Laboratoire d’Excellence (Labex) EpiGenMed.