Les GTPases Rho et la biologie des ostéoclastes

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Visualisation des ostéoclastes en microscopie.  A gauche : Ostéoclaste en microscopie à fluorescence avec les podosomes en bleu et les microtubules en rouge ; au milieu : ostéoclaste sur de l’os en microscopie électronique à balayage ; à droite : Détail d’un ostéoclaste en microscopie à fluorescence à haute résolution avec les podosomes en bleu et les microtubules en vert.

Les ostéoclastes : des cellules qui entretiennent nos os mais qui peuvent aussi les détruire.

L’os est un tissu très dynamique, se détruisant et se reconstruisant en permanence. Ce dynamisme est assuré par une bonne coordination entre les cellules qui détruisent le vieil os, les ostéoclastes, et celles qui le reconstruisent à neuf, les ostéoblastes. Dans certaines maladies, la destruction de l’os par les ostéoclastes prend le dessus sur la formation osseuse. L’activité incontrôlée des ostéoclastes conduit à l’ostéoporose, qui affecte fortement la qualité de vie et l’autonomie de nombreuses personnes. Nous cherchons à comprendre comment s’organise l’appareil de résorption osseuse des ostéoclastes, une sorte de ventouse qui leur permet de se coller sur l’os. Pour détruire l’os, les ostéoclastes utilisent des structures cellulaires particulières : les podosomes. Ceux-ci agissent comme des boutons pressions entre l’os et l’ostéoclaste, et il s’organisent en  cercles au sein desquelles l’os est dégradé. Nous étudions comment se fait la mise en place des podosomes, sous le contrôle de protéines appelées les GTPases Rho.

La dynamique du cytosquelette à la base du contrôle de la résorption osseuse.

L’appareil de résorption osseuse de l’ostéoclaste est constitué de podosomes, formés d’actine et de protéines régulatrices ; ils sont organisés en une ceinture maintenue pas des microtubules. Nous étudions la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine et de tubuline dans les ostéoclastes, afin de comprendre les mécanismes qui contrôlent leur activité de résorption osseuse.

En identifiant les régulateurs clés de l’appareil de résorption osseuse, nous espérons à terme ouvrir la voie à de nouveaux traitements de l’ostéoporose tout aussi efficaces mais avec moins d’effets indésirables que les médicaments actuels.

Equipe affiliée à la SBCF                                 Equipe membre du consortium Invadosome

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Anne Blangy

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  • Anne BLANGY Chef d'equipe
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  • David GUERIT
    (Post-Doc) +33 (0)4 34 35 95 07
  • Catalin ISPAS
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  • Pauline MARIE
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  • Justine MAURIN
    (Doctorant) +33 (0)4 34 35 95 07
  • Anne MOREL
    (AI-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 08
  • Virginie VIVES
    (Maître de conférences) +33 (0)4 34 35 95 07
    • 2017

      Allosteric inhibition of the guanine nucleotide exchange factor DOCK5 by a small molecule.

      Ferrandez Y, Zhang W, Peurois F, Akendengué L, Blangy A, Zeghouf M, Cherfils J.

      Sci Rep. 7(1):14409. Pubmed

    • 2017

      The Evolutionary Landscape of Dbl-Like RhoGEF Families: Adapting Eukaryotic Cells to Environmental Signals

      Fort P, Blangy A.

      Genome Biol Evol. 9:1471-1486. Pubmed

    • 2017

      Tensins are versatile regulators of Rho GTPase signalling and cell adhesion

      A. Blangy

      Biol Cell. 109:115-126. Pubmed

    • 2016

      Tensin 3 is a new partner of Dock5 that controls osteoclast podosome organization and activity.

      Touaitahuata H, Morel A, Urbach S, Mateos-Langerak J, de Rossi S, Blangy A.

      J Cell Sci., 129:3449-61. Pubmed

    • 2016

      The RhoE/ROCK/ARHGAP25 signaling pathway controls cell invasion by inhibition of Rac activity.

      Thuault S, Comunale F, Hasna J, Fortier M, Planchon D, Elarouci N, De Reynies A, Bodin S, Blangy A, Gauthier-Rouvière[...]

      Mol Biol Cell. 27:2653-61. Pubmed

    • 2016

      TOM1L1 drives membrane delivery of MT1-MMP to promote ERBB2-induced breast cancer cell invasion.

      Chevalier C, Collin G, Descamps S, Touaitahuata H, Simon V, Reymond N, Fernandez L, Milhiet PE, Georget V, Urbach S,[...]

      Nat Commun. 7:10765. Pubmed

    • 2015

      Pharmacological inhibition of Dock5 prevents osteolysis by affecting osteoclast podosome organization while preserving bone formation.

      Vives V, Cres G, Richard C, Busson M, Ferrandez Y, Planson AG, Zeghouf M, Cherfils J, Malaval L, Blangy A.

      Nat Commun. 6:6218. Pubmed

    • 2015

      A novel therapeutic approach to fight osteoporosis: disrupt osteoclast activity without affecting bone formation.

      Blangy A.

      Med Sci (Paris) 31:584-6 Pubmed

    • 2014

      The mineral dissolution function of osteoclasts is dispensable for hypertrophic cartilage degradation during long bone development and growth.

      Touaitahuata H, Cres G, de Rossi S, Vives V, Blangy A.

      Dev Biol. 393:57-70. Pubmed

    • 2014

      Modulation of osteoclast differentiation and bone resorption by Rho GTPases.

      Touaitahuata H, Blangy A, Vives V.

      Small GTPases. 5:e28119. Pubmed

    • 2014

      A receptor-interacting protein 1 (RIP1)-independent necrotic death under the control of protein phosphatase PP2A that involves the reorganization of actin cytoskeleton and the action of cofilin-1.

      Tomasella A, Blangy A, Brancolini C.

      J Biol Chem. 289:25699-25710. Pubmed

    • 2014

      Podosome organization drives osteoclast-mediated bone resorption.

      Georgess D, Machuca-Gayet I, Blangy A, Jurdic P.

      Cell Adh Migr. 8:191-204. Pubmed

    • 2014

      Dock-family exchange factors in cell migration and disease.

      Gadea G, Blangy A.

      Eur J Cell Biol. 93:466-77. Pubmed

    • 2014

      Promyelocytic leukemia zinc-finger induction signs mesenchymal stem cell commitment: identification of a key marker for stemness maintenance?

      Djouad F, Tejedor G, Toupet K, Maumus M, Bony C, Blangy A, Chuchana P, Jorgensen C, Noël D.

      Stem Cell Res Ther. 5:27. Pubmed

    • 2013

      Targeting the Dbl and dock-family RhoGEFs: a yeast-based assay to identify cell-active inhibitors of Rho-controlled pathways.

      Blangy A, Fort P.

      Enzymes. 2013;33 Pt A:169-91. Pubmed

    • 2013

      Podosomes are dispensable for osteoclast differentiation and migration.

      Touaitahuata H, Planus E, Albiges-Rizo C, Blangy A, Pawlak G.

      Eur J Cell Biol. 92 :139-49. Pubmed

    • 2012

      Cofilin activation during podosome belt formation in osteoclasts.

      Blangy A, Touaitahuata H, Cres G, Pawlak G.

      PLoS One. 2012;7(9):e45909. Pubmed

    • 2012

      Using a modified yeast two-hybrid system to screen for chemical GEF inhibitors.

      Blangy A, Fort P.

      Methods Mol Biol. 2012;928:81-95. Pubmed

    • 2011

      The Rac1 exchange factor Dock5 is essential for bone resorption by osteoclasts.

      Vives V, Laurin M, Cres G, Larrousse P, Morichaud Z, Noel D, Côté JF, Blangy A.

      J Bone Miner Res. 2011 May;26(5):1099-110. Pubmed

    • 2008

      RhoE controls myoblast alignment prior fusion through RhoA and ROCK.

      Fortier M, Comunale F, Kucharczak J, Blangy A, Charrasse S, Gauthier-Rouvière C.

      Cell Death Differ. 15(8):1221-31. Pubmed

    Pour étudier la dégradation osseuse par les ostéoclastes et sa régulation par les voies de signalisation contrôlant la dynamique du cytosquelette, nous utilisons différentes approches :

    – nous étudions les ostéoclastes et leur activité de résorption osseuse en culture. Ceci nous permet notamment d’étudier leurs structures d’adhérence en microscopie à fluorescence et de suivre leur dynamique en vidéo-microscopie. Nous étudions en particulier comment les voies de signalisation contrôlant le cytosquelette des ostéoclastes influent sur leur capacité à dégrader l’os.

    – nous étudions également la dynamique du tissu osseux dans différents modèles de souris. Nous utilisons soit des souris invalidées pour les gènes d’intérêt soit des modèles de pathologies osseuses comme l’ostéoporose post-ménopause, la polyarthrite rhumatoïde ou les métastases osseuses. Nous réalisons des analyses d’histo-morphométrie et de micro-tomographie afin de comprendre comment la dynamique du cytosquelette de l’ostéoclaste influe sur la dynamique normale et pathologique du squelette osseux.

    – enfin nous développons de nouveaux inhibiteurs de la résorption osseuse qui ciblent les mécanismes moléculaires que nous avons identifié.