Contrôle de l’entrée et la progression mitotiques

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Notre équipe s’intéresse depuis plusieurs années aux mécanismes qui régulent l’entrée, la progression et la sortie de la mitose. Cette phase cruciale de la vie de la cellule a pour objectif majeur de séparer de façon égale les chromosomes de la cellule mère au sein des deux cellules filles. Pour cela, de nombreux régulateurs mitotiques s’activent, changent de localisation, se modifient, se dégradent… Ceci est sous le contrôle de nombreuses voies de transduction qui se mettent en place afin de réguler les différentes étapes de la mitose. C’est dans ce cadre que notre équipe s’attache à comprendre les mécanismes moléculaires qui interviennent lorsque la cellule entre en division. De façon plus précise, nous nous intéressons à l’activation et l’inactivation coordonnées de nombreuses protéines kinase et phosphatase et de leurs substrats qui ensemble s’assurent du bon déroulement des deux divisions cellulaires que sont la méiose et la mitose. Plus récemment, nous avons pu montrer que ces régulateurs mitotiques pouvaient aussi contrôler d’autres phases ou propriétés de la vie de la cellule comme la réplication de l’ADN ou la transformation cellulaire.

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Anna Castro

Thierry Lorca

Membres de l'équipe

  • Priya AMIN
    (IE-Recherche) +33 (0)4 34 35 9
  • Anna CASTRO Chef d'equipe
    (Chercheur DR2) +33 (0)4 34 35 95 56
  • Sophie CHARRASSE
    (CRCN) +33 (0)4 34 35 95 57
  • Lucie CHAUVIN
    (Post-Doc) +33 (0)4 34 35 95 57
  • Perrine GOGUET
    (Post-Doc) +33 (0)4 34 35 95 57
  • Jean claude LABBE
    (Chercheur DR2) +33 (0)4 34 35 95 53
  • Lea LONGIN
    (AI-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 53
  • Thierry LORCA Chef d'equipe
    (Chercheur DR2) +33 (0)4 34 35 95 56
  • Francisca MECHALI
    (IE-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 43
  • Suzanne VIGNERON
    (AI-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 56
    • 2019

      ENSA and ARPP19 differentially control cell cycle progression and development.

      Hached K, Goguet P, Charrasse S, Vigneron S, Sacristan MP, Lorca T, Castro A.

      J Cell Biol. pii: jcb.201708105. Pubmed

    • 2018

      Greatwall kinase at a glance.

      Castro A, Lorca T.

      J Cell Sci. 131(20). Pubmed

    • 2018

      Cyclin A-cdk1-Dependent Phosphorylation of Bora Is the Triggering Factor Promoting Mitotic Entry.

      Vigneron S, Sundermann L, Labbé JC, Pintard L, Radulescu O, Castro A, Lorca T.

      Dev Cell. 45(5):637-650. Pubmed

    • 2017

      Ensa controls S-phase length by modulating Treslin levels.

      Charrasse S, Gharbi-Ayachi A, Burgess A, Vera J, Hached K, Raynaud P, Schwob E, Lorca T, Castro A.

      Nat Commun. 8(1):206 Pubmed

    • 2017

      Loss of Centromere Cohesion in Aneuploid Human Oocytes Correlates with Decreased Kinetochore Localization of the Sac Proteins Bub1 and Bubr1.

      Lagirand-Cantaloube J, Ciabrini C, Charrasse S, Ferrieres A, Castro A, Anahory T, Lorca T.

      Sci Rep. 7:44001. Pubmed

    • 2016

      CDK1 Prevents Unscheduled PLK4-STIL Complex Assembly in Centriole Biogenesis.

      Zitouni S, Francia ME, Leal F, Montenegro Gouveia S, Nabais C, Duarte P, Gilberto S, Brito D, Moyer T, Kandels-Lewis[...]

      Curr Biol. 26:1127-37. Pubmed

    • 2016

      The master Greatwall kinase, a critical regulator of mitosis and meiosis.

      Vigneron S, Robert P, Hached K, Sundermann L, Charrasse S, Labbé JC, Castro A, Lorca T.

      Int J Dev Biol. 60:245-254. Pubmed

    • 2016

      Greatwall dephosphorylation and inactivation upon mitotic exit is triggered by PP1.

      Ma S, Vigneron S, Robert P, Strub JM, Cianferani S, Castro A, Lorca T.

      J Cell Sci. 129:1329-39. Pubmed

    • 2015

      Greatwall promotes cell transformation by hyperactivating AKT in human malignancies.

      Vera J, Lartigue L, Vigneron S, Gadea G, Gire V, Del Rio M, Soubeyran I, Chibon F, Lorca T, Castro[...]

      Elife. 4:e10115. Pubmed

    • 2015

      Global Phosphoproteomic Mapping of Early Mitotic Exit in Human Cells Identifies Novel Substrate Dephosphorylation Motifs.

      McCloy RA, Parker BL, Rogers S, Chaudhuri R, Gayevskiy V, Hoffman NJ, Ali N, Watkins DN, Daly RJ, James DE,[...]

      Mol Cell Proteomics. 14:2194-212. Pubmed

    • 2014

      Partial inhibition of Cdk1 in G 2 phase overrides the SAC and decouples mitotic events.

      McCloy RA, Rogers S, Caldon CE, Lorca T, Castro A, Burgess A.

      Cell Cycle. 13:1400-12. Pubmed

    • 2013

      Greatwall is essential to prevent mitotic collapse after nuclear envelope breakdown in mammals.

      Álvarez-Fernández M, Sánchez-Martínez R, Sanz-Castillo B, Gan PP, Sanz-Flores M, Trakala M, Ruiz-Torres M, Lorca T, Castro A, Malumbres M.

      Proc Natl Acad Sci U S A. 110(43):17374-9. Pubmed

    • 2013

      Budding yeast greatwall and endosulfines control activity and spatial regulation of PP2A(Cdc55) for timely mitotic progression.

      Juanes MA, Khoueiry R, Kupka T, Castro A, Mudrak I, Ogris E, Lorca T, Piatti S.

      PLoS Genet. 9(7):e1003575. Pubmed

    • 2012

      Quantitative live imaging of endogenous DNA replication in mammalian cells.

      Burgess A, Lorca T, Castro A.

      PLoS One. 7(9):e45726. Pubmed

    • 2012

      Deciphering the New Role of the Greatwall/PP2A Pathway in Cell Cycle Control.

      Lorca T, Castro A.

      Genes Cancer. 3(11-12):712-20. Pubmed

    • 2012

      CDK-dependent potentiation of MPS1 kinase activity is essential to the mitotic checkpoint.

      Morin V, Prieto S, Melines S, Hem S, Rossignol M, Lorca T, Espeut J, Morin N, Abrieu A.

      Curr Biol. 22(4):289-95. Pubmed

    • 2011

      Characterization of the mechanisms controlling Greatwall activity.

      Vigneron S, Gharbi-Ayachi A, Raymond AA, Burgess A, Labbé JC, Labesse G, Monsarrat B, Lorca T, Castro A.

      Mol Cell Biol. 31(11):2262-75. Pubmed

    • 2011

      [Greatwall, a new guardian of mitosis].[Article in French]

      Gharbi-Ayachi A, Burgess A, Vigneron S, Labbé JC, Castro A, Lorca T.

      Med Sci (Paris). 27(4):352-4. Pubmed

    • 2010

      Loss of human Greatwall results in G2 arrest and multiple mitotic defects due to deregulation of the cyclin B-Cdc2/PP2A balance.

      Burgess A, Vigneron S, Brioudes E, Labbé JC, Lorca T, Castro A.

      Proc Natl Acad Sci U S A. 107(28):12564-9. Pubmed

    • 2010

      Constant regulation of both the MPF amplification loop and the Greatwall-PP2A pathway is required for metaphase II arrest and correct entry into the first embryonic cell cycle.

      Lorca T, Bernis C, Vigneron S, Burgess A, Brioudes E, Labbé JC, Castro A.

      J Cell Sci. 123(Pt 13):2281-91. Pubmed

    • 2010

      The substrate of Greatwall kinase, Arpp19, controls mitosis by inhibiting protein phosphatase 2A.

      Gharbi-Ayachi A, Labbé JC, Burgess A, Vigneron S, Strub JM, Brioudes E, Van-Dorsselaer A, Castro A, Lorca T.

      Science. 330(6011):1673-7. Pubmed

    • 2009

      Greatwall maintains mitosis through regulation of PP2A.

      Vigneron S, Brioudes E, Burgess A, Labbé JC, Lorca T, Castro A.

      EMBO J. 28(18):2786-93. Pubmed

    La voie Greatwall / Arpp19-ENSA / PP2A-B55 et le cycle cellulaire.

    Notre laboratoire s’intéresse au rôle des kinases et des phosphatases dans la régulation de l’entrée et de la progression mitotiques. La mitose nécessite une phosphorylation massive de protéines favorisée par la kinase Cdk1-CyclineB. Historiquement, il a été admis que la phosphorylation des protéines lors de la mitose était sous le contrôle de Cdk1-Cycline B et que l’activité phosphatase responsable de la déphosphorylation de ces protéines était constante. Nous avons démontré, pour la première fois, que l’activité de la phosphatase est également modulée afin de favoriser une mitose correcte. Nos études sur les extraits d’œufs de Xenope ont identifié une nouvelle voie de contrôle de la phosphatase mitotique incluant la kinase Greatwall (Gwl) et ses substrats Arpp19 et ENSA. Nous avons montré que lors de l’entrée mitotique, Gwl est activée et phosphoryle Arpp19 et ENSA favorisant ainsi leur liaison à PP2A-B55 et son inhibition. Il en résulte une phosphorylation stable des protéines et une entrée mitotique. Nos données ont démontré que cette voie est conservée dans les cellules humaines en culture. Actuellement, nous étudions le rôle de Gwl/Arpp19-ENSA/PP2A-B55 dans l’homéostasie des tissus en utilisant des souris knock-out inductibles. Outre le rôle dans la division mitotique, nous avons démontré que cette voie de signalisation est également impliquée dans d’autres phases du cycle cellulaire. Nos données récentes montrent que cette voie de signalisation est impliquée dans le contrôle de la phase S en contrôlant la dynamique de réplication de l’ADN. Enfin, nous avons identifié Gwl comme un oncogène puissant favorisant la transformation des cellules en contrôlant l’activité d’Akt. Par la suite, nous tenterons d’identifier les mécanismes impliqués dans les phénotypes observés chez les souris adultes knock out et la voie responsable de la régulation Akt dépendante de Gwl. De plus, nous étudierons la voie par laquelle Gwl/Ensa/PP2A-B55 contrôle la phase S. Enfin, nous nous concentrerons également sur l’identification de nouveaux substrats de Gwl.