Migration, invasion et microenvironnement

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Les cellules d’un organisme ont la capacité de se déplacer. Mais pas n’importe comment. Ce processus fondamental obéit à des régulations strictes essentielles à certains traits de vie, par exemple le développement embryonnaire ou la mise en action des défenses immunitaires. Mal contrôlée, la migration cellulaire provoque des pathologies graves telles que la formation de métastases, résultant d’une dissémination des cellules cancéreuses à partir de la tumeur primaire et entraînant à échéance la mort. Comprendre comment une cellule cancéreuse devient invasive et identifier les processus moléculaires qui règlent cette migration anormale sont des questions biologiques primordiales et constituent notre domaine de recherche.

Le suppresseur de tumeurs p53 est le gène plus souvent muté dans les tumeurs humaines et le sujet de nombreux travaux. Nos études sont focalisées sur les mécanismes utilisés par la cellule tumorale pour inactiver la fonction de p53. Malgré l’immense prévalence de p53 dans la progression des tumeurs humaines, il apparaît aujourd’hui que les mutations qui affectent le gène p53 (TP53) ne peuvent pas expliquer précisément l’acquisition d’un phénotype invasif. Ainsi, de nombreuses données cliniques montrent que le statut mutationnel de p53 ne peut pas être utilisé comme un marqueur pronostique de la progression tumorale, indiquant que d’autres mécanismes de régulation du gène permettent d’inactiver sa fonction suppresseur de tumeurs.

Un des mécanismes est la production de protéines variantes (isoformes) par épissage alternatif du gène – un processus contrôlant la présence ou l’absence de certains domaines protéiques. Notre équipe étudie les isoformes produites par les cellules cancéreuses, les mécanismes moléculaires sous-jacents et leurs conséquences sur l’invasion métastatique.

Nous analysons le rôle des isoformes de p53 dans des processus cellulaires associées à l’invasion tumorale : le mode de migration, la sénescence cellulaire et la formation de cellules souches tumorales. Un objectif majeur est de déterminer si certaines isoformes sont associées à l’agressivité tumorale et constituent de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans cette optique, nous souhaitons identifier les programmes cellulaires qui contrôlent l’expression des isoformes de p53 lors de l’invasion cancéreuse et décoder les mécanismes par lesquels ces isoformes contrôlent l’invasion cancéreuse grâce à l’identification de leurs partenaires et de leurs cibles.

Nos études in vivo sont réalisées dans des cellules cultivées en 2D, mais également en 3D pour se rapprocher des conditions physiologiques des tissus. Nous combinons les analyses cellulaires (potentiel de cellule souche, vidéomicroscopie de cellules vivantes et xénogreffes murine) à l’analyse de tumeurs humaines et les analyses protéomique et transcriptomique à haut débit.

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Pierre Roux

Membres de l'équipe

  • Nikola ARSIC
    (IR-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 12
  • Lara BOUMALHAB
    (Post-Doc) +33 (0)4 34 35 95 13
  • Philippe FORT
    (Chercheur DR1) +33 (0)4 34 35 95 00
  • Veronique GIRE
    (CRCN) +33 (0)4 34 35 95 13
  • Pierre ROUX Chef d'equipe
    (Chercheur DR2) +33 (0)4 34 35 95 12
  • Fanny TOMAS
    (Doctorant) +33 (0)4 34 35 95 13
  • Emmanuel VIGNAL
    (Maître de conférences) +33 (0)4 34 35 95 01
    • 2018

      PIP30/FAM192A is a novel regulator of the nuclear proteasome activator PA28γ.

      Jonik-Nowak B, Menneteau T, Fesquet D, Baldin V, Bonne-Andrea C, Méchali F, Fabre B, Boisguerin P, de Rossi S, Henriquet[...]

      Proc Natl Acad Sci U S A. pii: 201722299. Pubmed

    • 2018

      SOX9 has distinct regulatory roles in alternative splicing and transcription.

      Girardot M, Bayet E, Maurin J, Fort P, Roux P, Raynaud P.

      Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gky553. Pubmed

    • 2018

      The RPAP3-Cterminal domain identifies R2TP-like quaternary chaperones.

      Maurizy C, Quinternet M, Abel Y, Verheggen C, Santo PE, Bourguet M, C F Paiva A, Bragantini B, Chagot ME,[...]

      Nat Commun. 9(1):2093. Pubmed

    • 2018

      ∆133p53 isoform promotes tumour invasion and metastasis via interleukin-6 activation of JAK-STAT and RhoA-ROCK signalling.

      Campbell H, Fleming N, Roth I, Mehta S, Wiles A, Williams G, Vennin C, Arsic N, Parkin A, Pajic M,[...]

      Nat Commun. 9(1):254. Pubmed

    • 2017

      The Evolutionary Landscape of Dbl-Like RhoGEF Families: Adapting Eukaryotic Cells to Environmental Signals

      Fort P, Blangy A.

      Genome Biol Evol. 9:1471-1486. Pubmed

    • 2017

      Heterogeneity in sarcoma cell lines reveals enhanced motility of tetraploid versus diploid cells.

      Jemaà M, Abdallah S, Lledo G, Perot G, Lesluyes T, Teyssier C, Roux P, van Dijk J, Chibon F, Abrieu[...]

      Oncotarget. 14291 Pubmed

    • 2017

      Binding site density enables paralog-specific activity of SLM2 and Sam68 proteins in Neurexin2 AS4 splicing control.

      Danilenko M, Dalgliesh C, Pagliarini V, Naro C, Ehrmann I, Feracci M, Kheirollahi-Chadegani M, Tyson-Capper A, Clowry GJ, Fort P,[...]

      Nucleic Acids Res. pii: gkw1277. Pubmed

    • 2017

      The p53 isoform delta133p53ß regulates cancer cell apoptosis in a RhoB-dependent manner.

      Arsic N, Ho-Pun-Cheung A, Evelyne C, Assenat E, Jarlier M, Anguille C, Colard M, Pezet M, Roux P, Gadea G.

      PLoS One. 12:e0172125. Pubmed

    • 2016

      TP53 drives invasion through expression of its Δ133p53β variant.

      Gadea G, Arsic N, Fernandes K, Diot A, Joruiz SM, Abdallah S, Meuray V, Vinot S, Anguille C, Remenyi J,[...]

      Elife. 5: e14734. Pubmed

    • 2016

      A SLM2 Feedback Pathway Controls Cortical Network Activity and Mouse Behavior.

      Ehrmann I, Gazzara MR, Pagliarini V, Dalgliesh C, Kheirollahi-Chadegani M, Xu Y, Cesari E, Danilenko M, Maclennan M, Lowdon K,[...]

      Cell Rep. 17:3269-3280. Pubmed

    • 2016

      STARs in the CNS.

      Ehrmann I, Fort P, Elliott DJ.

      Biochem Soc Trans. 44:1066-72. Pubmed

    • 2016

      High chlorpyrifos resistance in Culex pipiens mosquitoes: strong synergy between resistance genes.

      Alout H, Labbé P, Berthomieu A, Makoundou P, Fort P, Pasteur N, Weill M.

      Heredity (Edinb). 116:224-31. Pubmed

    • 2015

      Greatwall promotes cell transformation by hyperactivating AKT in human malignancies.

      Vera J, Lartigue L, Vigneron S, Gadea G, Gire V, Del Rio M, Soubeyran I, Chibon F, Lorca T, Castro[...]

      Elife. 4:e10115. Pubmed

    • 2015

      Neural differentiation modulates the vertebrate brain specific splicing program.

      Madgwick A, Fort P, Hanson PS, Thibault P, Gaudreau MC, Lutfalla G, Möröy T, Abou Elela S, Chaudhry B, Elliott[...]

      PLoS One. 10:e0125998. Pubmed

    • 2015

      Senescence from G2 arrest, revisited.

      Gire V, Dulic V.

      Cell Cycle. 14:297-304. Pubmed

    • 2015

      Evolution of proteasome regulators in eukaryotes.

      Fort P, Kajava AV, Delsuc F, Coux O.

      Genome Biol Evol. 7:1363-79. Pubmed

    • 2015

      Atypical RhoV and RhoU GTPases control development of the neural crest.

      Faure S, Fort P.

      Small GTPases. 6:174-7. Pubmed

    • 2015

      Stable coexistence of incompatible Wolbachia along a narrow contact zone in mosquito field populations.

      Atyame CM, Labbé P, Rousset F, Beji M, Makoundou P, Duron O, Dumas E, Pasteur N, Bouattour A, Fort P,[...]

      Mol Ecol. 24:508-21. Pubmed

    • 2015

      The p53 isoform Δ133p53β promotes cancer stem cell potential.

      Arsic N, Gadea G, Lagerqvist EL, Busson M, Cahuzac N, Brock C, Hollande F, Gire V, Pannequin J, Roux P.

      Stem Cell Reports. 4:531-40. Pubmed

    • 2014

      Postprandial triglyceride-rich lipoproteins promote invasion of human coronary artery smooth muscle cells in a fatty-acid manner through PI3k-Rac1-JNK signaling.

      Varela LM, Bermúdez B, Ortega-Gómez A, López S, Sánchez R, Villar J, Anguille C, Muriana FJ, Roux P, Abia R.

      Mol Nutr Food Res. 58:1349-64. Pubmed

    • 2014

      Antagonistic functions of LMNA isoforms in energy expenditure and lifespan.

      Lopez-Mejia IC, de Toledo M, Chavey C, Lapasset L, Cavelier P, Lopez-Herrera C, Chebli K, Fort P, Beranger G, Fajas[...]

      EMBO Rep. 15:529-39 Pubmed

    • 2014

      PleiotRHOpic: Rho pathways are essential for all stages of Neural Crest development.

      Fort P, Théveneau E.

      Small GTPases. 5:e27975. Pubmed

    • 2014

      Wolbachia divergence and the evolution of cytoplasmic incompatibility in Culex pipiens.

      Atyame CM, Labbé P, Dumas E, Milesi P, Charlat S, Fort P, Weill M.

      PLoS One. 9:e87336. Pubmed

    • 2013

      Eroded human telomeres are more prone to remain uncapped and to trigger a G2 checkpoint response.

      Jullien L, Mestre M, Roux P, Gire V.

      Nucleic Acids Res. 41(2):900-11. Pubmed

    • 2013

      MBNL1 and RBFOX2 cooperate to establish a splicing programme involved in pluripotent stem cell differentiation.

      Venables JP, Lapasset L, Gadea G, Fort P, Klinck R, Irimia M, Vignal E, Thibault P, Prinos P, Chabot B,[...]

      Nat Commun. 2013;4:2480. Pubmed

    • 2013

      Targeting the Dbl and dock-family RhoGEFs: a yeast-based assay to identify cell-active inhibitors of Rho-controlled pathways.

      Blangy A, Fort P.

      Enzymes. 2013;33 Pt A:169-91. Pubmed

    • 2012

      Matrix-bound PAI-1 supports cell blebbing via RhoA/ROCK1 signaling.

      Cartier-Michaud A, Malo M, Charrière-Bertrand C, Gadea G, Anguille C, Supiramaniam A, Lesne A, Delaplace F, Hutzler G, Roux P,[...]

      PLoS One. 7(2):e32204. Pubmed

    • 2012

      ZNF217 is a marker of poor prognosis in breast cancer that drives epithelial-mesenchymal transition and invasion.

      Vendrell JA, Thollet A, Nguyen NT, Ghayad SE, Vinot S, Bièche I, Grisard E, Josserand V, Coll JL, Roux P,[...]

      Cancer Res. 72(14):3593-606. Pubmed

    • 2012

      Cooperative anti-invasive effect of Cdc42/Rac1 activation and ROCK inhibition in SW620 colorectal cancer cells with elevated blebbing activity.

      de Toledo M, Anguille C, Roger L, Roux P, Gadea G.

      PLoS One. 7(11):e48344. Pubmed

    • 2012

      Using a modified yeast two-hybrid system to screen for chemical GEF inhibitors.

      Blangy A, Fort P.

      Methods Mol Biol. 2012;928:81-95. Pubmed

    • 2011

      Activity of the RhoU/Wrch1 GTPase is critical for cranial neural crest cell migration.

      Fort P, Guémar L, Vignal E, Morin N, Notarnicola C, de Santa Barbara P, Faure S.

      Dev Biol. 350(2):451-63. Pubmed

    • 2010

      What makes cells move: requirements and obstacles for spontaneous cell motility.

      Binamé F, Pawlak G, Roux P, Hibner U.

      Mol Biosyst. 6(4):648-61. Pubmed

    • 2010

      Gain of oncogenic function of p53 mutants regulates E-cadherin expression uncoupled from cell invasion in colon cancer cells.

      Roger L, Jullien L, Gire V, Roux P.

      J Cell Sci. 123(Pt 8):1295-305. Pubmed

    • 2008

      Analysis of cell migration and its regulation by Rho GTPases and p53 in a three-dimensional environment.

      Vinot S, Anguille C, de Toledo M, Gadea G, Roux P.

      Methods Enzymol. 439:413-24. Pubmed