Régulation de l’expression des gènes

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Notre objectif est de déterminer les principes qui régissent l’assemblage des complexes régulateurs de la chromatine et de caractériser leur organisation topologique, leurs activités et leur régulation par des signaux de signalisation. Pour cela, nous étudions les complexes SAGA et TIP60, qui ont des activités d’acétylation, de dé-ubiquitination et de déposition de variants d’histones. Notre travail combine des approches moléculaires, biochimiques et génétiques classiques, ainsi que des approches innovantes en génomique, en protéomique et en biologie structurale. Nous utilisons à la fois des lignées de cellules cancéreuses et la levure S. pombe comme systèmes expérimentaux.

 

La régulation de l’expression des gènes permet de générer une diversité phénotypique avec des cellules de génotype identique, par exemple lors de la différenciation ou en réponse à des changements environnementaux. Une étape critique de l’expression est la transcription, qui est contrôlée par de nombreux régulateurs épigénétiques, tels que les complexes modifiant ou remodelant la chromatine. Des altérations de leurs fonctions ont été documentées dans diverses maladies, notamment au cours de la neurodégénérescence ou de la tumorigenèse. Plusieurs complexes chromatiniens fonctionnent comme co-activateurs lors de l’initiation de la transcription, reliant les activateurs liés au promoteur à la machinerie générale de la transcription. Les co-activateurs ont la capacité d’interagir avec plusieurs facteurs de transcription et ainsi de réguler de manière coordonnée l’expression de nombreux gènes en réponse à des signaux de signalisation.

Malgré de nombreuses études au cours des deux dernières décennies, notre compréhension de la régulation de la transcription par ces compelxes co-activateurs se heurte à plusieurs problèmes. Notre recherche s’articule autour de trois questions importantes:

Objectif 1: Comment les voies de signalisation contrôlent-elles les activités régulatrices des co-activateurs de transcription?

Objectif 2: Comment les co-activateurs contrôlent-ils la transcription basale et la régulation dynamique de la transcription en réponse aux changements externes?

Objectif 3: Quels sont les principes régissant l’assemblage de complexes co-activateurs et leur assemblage peut-il être modulé pour contrôler leurs activités?

 

Pour aborder ces questions, nous combinons des approches de biologie moléculaire et cellulaire classique, de génétique et de biochimie avec des techniques de génomique, de protéomique et de biologie structurale de pointe, à la fois chez la levure Schizosaccharomyces pombe ou dans des lignées cellulaires de cancer humain.

En présence de nutriments, en particulier d’une source d’azote, les cellules de S. pombe se développent et prolifèrent. En revanche, en conditions de carence, elles sortent du cycle cellulaire et se différencient en cellules quiescentes. Dans cette levure, nous étudions les mécanismes par lesquels les kinases régulées par la disponibilité en nutriments contrôlent la transcription. Parallèlement, nous explorons les rôles des chaperons dans l’assemblage coordonné de ces facteurs au sein de leurs complexes macro-moléculaires actifs.

Parallèlement, nous étudions si des processus similaires contribuent au contrôle de l’équilibre entre prolifération et quiescence des cellules cancéreuses. En effet, tous ces facteurs sont conservés entre la levure et les mammifères. Donc, ce que nous apprenons dans la levure est probablement pertinent pour d’autres organismes, dans d’autres contextes physiologiques. Cette question est importante parce que certaines cellules cancéreuses seraient capables de sortir de quiescence et de recommencer à proliférer, induisant des rechutes. Forcer ces cellules à rester en dormance pourrait être un moyen efficace de limiter ces récidives après un traitement.

 

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Dominique Helmlinger

Membres de l'équipe

  • Pascal CARME
    (Stagiaire) +33 (0)4 34 35 95 49
  • Celine FAUX
    (AI-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 51
  • Dominique HELMLINGER Chef d'equipe
    (CRCN) +33 (0)4 34 35 95 51
  • Berengere PRADET-BALADE
    (CRCN) (+33) 04 34 35 95 48
  • Peggy RAYNAUD
    (CRCN) +33 (0)4 34 35 95 49
  • Damien TOULLEC
    (Doctorant) +33 (0)4 34 35 95 49
    • 2017

      TORC1 and TORC2 converge to regulate the SAGA co-activator in response to nutrient availability.

      Laboucarié T, Detilleux D, Rodriguez-Mias RA, Faux C, Romeo Y, Franz-Wachtel M, Krug K, Maček B, Villén J, Petersen J,[...]

      EMBO Rep. pii: e201744942. Pubmed

    • 2017

      Sharing the SAGA.

      Helmlinger D, Tora L.

      Trends Biochem Sci. S0968-0004(17)30168-8. Pubmed

    • 2015

      The Hos2 Histone Deacetylase Controls Ustilago maydis Virulence through Direct Regulation of Mating-Type Genes.

      Elías-Villalobos A, Fernández-Álvarez A, Moreno-Sánchez I, Helmlinger D, Ibeas JI.

      PLoS Pathog. 11:e1005134. Pubmed

    • 2014

      Drosophila Spag is the homolog of RNA polymerase II-associated protein 3 (RPAP3) and recruits the heat shock proteins 70 and 90 (Hsp70 and Hsp90) during the assembly of cellular machineries.

      Benbahouche Nel H, Iliopoulos I, Török I, Marhold J, Henri J, Kajava AV, Farkaš R, Kempf T, Schnölzer M, Meyer[...]

      J Biol Chem. 289:6236-47. Pubmed

    • 2012

      HSP90 and the R2TP co-chaperone complex: building multi-protein machineries essential for cell growth and gene expression.

      Boulon S, Bertrand E, Pradet-Balade B.

      RNA Biol. 9(2):148-54. Pubmed

    • 2012

      New insights into the SAGA complex from studies of the Tra1 subunit in budding and fission yeast.

      Helmlinger D.

      Transcription. 3(1):13-8. Pubmed

    • 2011

      CRM1 controls the composition of nucleoplasmic pre-snoRNA complexes to licence them for nucleolar transport.

      Pradet-Balade B, Girard C, Boulon S, Paul C, Azzag K, Bordonné R, Bertrand E, Verheggen C.

      EMBO J. 30(11):2205-18. Pubmed

    • 2011

      Tra1 has specific regulatory roles, rather than global functions, within the SAGA co-activator complex.

      Helmlinger D, Marguerat S, Villén J, Swaney DL, Gygi SP, Bähler J, Winston F.

      EMBO J. 30(14):2843-52. Pubmed

    • 2010

      HSP90 and its R2TP/Prefoldin-like cochaperone are involved in the cytoplasmic assembly of RNA polymerase II.

      Boulon S, Pradet-Balade B, Verheggen C, Molle D, Boireau S, Georgieva M, Azzag K, Robert MC, Ahmad Y, Neel H,[...]

      Mol Cell. 39(6):912-924. Pubmed

    • 2008

      The S. pombe SAGA complex controls the switch from proliferation to sexual differentiation through the opposing roles of its subunits Gcn5 and Spt8.

      Helmlinger D, Marguerat S, Villén J, Gygi SP, Bähler J, Winston F.

      Genes Dev. 22(22):3184-95. Pubmed

    NEWS:

    10/2019 – Welcome to our new PhD student, Pascal Carme, who joins the lab with an CBS2 PhD fellowship!

    05/2019 – Funding! Damien obtains a 4th-year PhD fellowship from the Ligue Nationale Contre le Cancer.

    02/2019 – Preprint! Alberto’s work on the assembly of Tra1 into SAGA and NuA4 is available as a preprint on biorXiv. Congrats!

    02/2019 – Alba Toran-Vilarrubias,from the University of Barcelona, joins the lab for her Master internship – welcome!

    01/2019 – Pascal Carme,from the University of Montpellier, joins the lab for his Master internship – welcome!

    12/2018 – Funding! ARC « Projets 2018 » to study the role of Hsp90 co-chaperones on colorectal cancer cell resistance to treratment.

    11/2018 – Dylane successfully defended her thesis work on the regulation of interferon-stimulated genes by the TRRAP transcription cofactor. Congrats Dr. Detilleux! And best wishes for your postdoctoral work in Strasbourg!

    07/2018 – Peggy Raynaud (CR, INSERM) joins the lab – welcome!

    02/2018 – Talha Magat, from the University of Montpellier, joins the lab for his 1st year Master internship – welcome!

    10/2017 – Paper! Thomas Laboucarié’s work on the regulation of SAGA by the TOR kinase pathways is published in EMBO Reports. Congrats!

    09/2017 – Paper! Our review with László Tora on « Sharing the SAGA » is out in Trends in Biochemical Sciences.

    05/2017 – Funding! Dylane obtains a 4th-year PhD fellowship from the Ligue Nationale Contre le Cancer.

    02/2017 – Diana Bachrouche from the Lebanese University joins the lab for her Master thesis – welcome!

    10/2016 – Welcome to our new PhD student, Damien Toullec, who joins the lab with an EpiGenMed PhD fellowship!

    06/2016 – Funding! INCa grant awarded together with E. Bertrand and M. Hahne teams @IGMM.

    04/2016 – Thomas successfully defended his thesis on the regulation of SAGA by the mTOR signaling pathways in fission yeast. Congrats Dr. Laboucarié, the first PhD graduate of the lab. And best wishes in the vineyards!

    01/2016 – Damien Toullec from the University of Rennes joins the lab for his Master internship – welcome!

    09/2015 – Paper! Alberto’s work the Hos2 HDAC in Ustilago maydis is now published in PLOS Pathogens.

    08/2015 – Funding! Two ANR grants awarded: ANR JCJC « CoCoNut » and PRC « SAGA2 ».

    07/2015 – Dom obtains an HDR diploma from the University of Montpellier.

    07/2015 – Céline Faux joins the lab as a lab manager on a CNRS permanent position – welcome!

    05/2015 – Funding! Thomas obtains a 4th-year PhD fellowship from the Fondation ARC.

    03/2015 – Kerstin Wagner from the University of Vienna joins the lab for her Master thesis – welcome!

    12/2014 – Dylane Detilleux got a PhD fellowship from the Ligue Nationale Contrer le Cancer and joins the lab!

    10/2014 – Bérengère Pradet-Balade (CR1, CNRS) got the HDR diploma from the University of Montpellier and joins the lab – welcome!

    12/2013 – Funding! ARC « Projets 2013 »; ATIP grant extended; Marie Curie Career Integration Grants.

    11/2013 – Dylane Detilleux from the University of Montpellier joins the lab for her Master internship – welcome!

    10/2013 – William Johnsonfrom the University of Manchester joins the lab as part of his Erasmus exchange program – welcome!

    07/2013 – Alberto Elias-Villalobos from Sevilla University got a postdoc fellowship from the FRM and joins the lab – welcome!

    06/2013 – Funding! ‘Emergences’ grant from the Cancéropôle Grand Sud-Ouest.

    10/2012 – Thomas Laboucarié got an EpiGenMed PhD fellowship and joins the lab – welcome!

    07/2012 – Yves Romeo got a tenured lecturer position at the University of Toulouse – congrats!

    01/2012 – Paper! Dom’s review on Tra1 in buddng and fission yeast is now published in Transcription.

    12/2011 – Yves Romeo from McGill University got a postdoc fellowship and joins the lab – welcome!

    01/08/2011: Opening Day and first member to join – Gwenda Lledo! Yes we can!