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Blangy Fig2Le tissu osseux est un tissu minéralisé hautement dynamique. La totalité du squelette est renouvelée tous les 10 ans environ. La dynamique du squelette est assurée par les ostéoclastes et les ostéoblastes. Les ostéoclastes dégradent la matrice osseuse : ils dissolvent le minéral et digèrent les protéines, formant ainsi des lacunes de résorption à la surface de l’os qui sont comblées par les ostéoblastes. L’équilibre dynamique du squelette pour assurer le maintien de la masse osseuse dépend donc d’une bonne coordination de l’activité des ostéoclastes et des ostéoblastes.

L’activité des ostéoclastes est anormalement élevée dans diverses situations physiopathologiques. Elle ne peut alors plus être compensée par l’activité de formation osseuse, aboutissant à une fragilisation du squelette. Différents désordres hormonaux conduisent à une exacerbation de l’activité des ostéoclastes comme par exemple chez la femme après la ménopause. On retrouve aussi des ostéoclastes très actifs chez les personnes atteintes de maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde ainsi que chez les personnes présentant des cancers avec des métastases osseuses.

 

Blangy Fig3

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires contrôlant l’activité de résorption osseuse des ostéoclastes. Ces macrophages géants multinucléés sont les seules cellules de l’organisme capables de dégrader la matrice extracellulaire minéralisée de l’os. Nous étudions plus particulièrement les voies de signalisation des GTPases de la famille Rho, connues pour réguler la dynamique de l’actine qui joue un rôle fondamental dans les différents aspects de la biologie des ostéoclastes, notamment leur différenciation et leur activité de dégradation de la matrice osseuse.

Nos principaux travaux récents ont mis en évidence le rôle essentiel de Wrch1/RhoU au cours de la différenciation des ostéoclastes. Wrch1/RhoU contrôle l’adhérence et la migration des précurseurs en interférant avec la signalisation de l’intégrine αvß3 ou récepteur à la vitronectine, l’intégrine majeure des ostéoclastes. Wrch1/RhoU est notamment indispensable pour la fusion des précurseurs durant la différenciation des ostéoclastes.
Nous avons également démontré que le facteur d’échange Dock5, un activateur de Rac, contrôle l’organisation des podosomes dans l’ostéoclaste par un mécanisme faisant notamment intervenir p130Cas/BACR1 en aval de l’intégrine αvß3. Dock5 permet l’organisation des podosomes de l’ostéoclaste en ceinture afin de former la zone de scellement, la structure d’adhérence spécifique de l’ostéoclaste qui lui permet de dégrader l’os. Nous avons identifié un inhibiteur de Dock5 et démontré qu'il permettait de limiter la perte osseuse dans différents modèles murins de maladies ostéolytiques. Nos travaux ouvrent des perspectives intéressantes pour des applications thérapeutiques dans le domaine de la lutte contre l'ostéoporose.
Nos travaux dans la presse : CNRS INSERM Quotidien_du_Medecin

Pour étudier la dégradation osseuse par les ostéoclastes et sa régulation par les voies de signalisation des GTPases de la famille Rho, nous utilisons différentes approches :


Blangy Fig5- nous étudions les ostéoclastes et leur activité de résorption osseuse en culture. Ceci nous permet notamment d’étudier leurs structures d’adhérence en microscopie et de suivre leur dynamique en vidéo-microscopie. Nous étudions en particulier comment les voies de signalisation des GTPases Rho influent sur la motilité des ostéoclastes et leur capacité à dégrader l’os.


Blangy Fig1- nous étudions également la dynamique du tissu osseux dans différents modèles de souris. Nous utilisons soit des souris invalidées pour les gènes d’intérêt soit des modèles de pathologies osseuses comme l’ostéoporose post-ménopause, la polyarthrite rhumatoïde ou les métastases osseuses. Nous réalisons des analyses d’histo-morphométrie et de micro-tomographie afin de comprendre comment la dynamique de l’actine dans l’ostéoclaste influe sur la dynamique normale et pathologique du squelette.

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 Contact : Anne Blangy

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Membres de l'équipe

► Anne BLANGY Chef d'equipe
(Chercheur DR2) +33 (0)4 34 35 95 08
► David GUERIT
(Chercheur) +33 (0)4 34 35 95 07
► Sarah GUIMBAL
(Stagiaire) +33 (0)4 34 35 95 07
► Pauline MARIE
(Post-Doc) +33 (0)4 34 35 95 08
► Justine MAURIN
(Stagiaire) +33 (0)4 34 35 9507
► Anne MOREL
(AI-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 08
► Virginie VIVES
(Maitre de conference) +33 (0)4 34 35 95 07

Contact : Anne Blangy
  • A. Blangy (2016). Tensins are versatile regulators of Rho GTPase signalling and cell adhesion. Biol Cell. pubmed

  • Touaitahuata H, Morel A, Urbach S, Mateos-Langerak J, de Rossi S, Blangy A. Tensin 3 is a new partner of Dock5 that controls osteoclast podosome organization and activity.J Cell Sci. 2016 Sep 15;129(18):3449-61. doi: 10.1242/jcs.184622. pubmed

     

  • A. Blangy (2015). A novel therapeutic approach to fight osteoporosis: disrupt osteoclast activity without affecting bone formation. Med Sci (Paris);31(6-7):584-6. pubmed
  • Vives V, Cres G, Richard C, Busson M, Ferrandez Y, Planson AG, Zeghouf M, Cherfils J, Malaval L, Blangy A. (2015) Pharmacological inhibition of Dock5 prevents osteolysis by affecting osteoclast podosome organization while preserving bone formation. Nat Commun.  Feb 3;6:6218. doi: 10.1038/ncomms7218. pubmed

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  • H. Brazier, S. Stephens, S. Ory, P. Fort, N. Morrison and A. Blangy (2006). Expression profile of RhoGTPases and RhoGEFs during RANKL-stimulated osteoclastogenesis: identification of essential genes in osteoclasts. J. Bone Miner. Res. 21:1387-98 pubmed

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  • L.F. Coelho, G. Magno de Freitas Almeida, F.J. Mennechet, A. Blangy and G. Uzé (2005). Interferon-alpha and -beta differentially regulate osteoclastogenesis: role of differential induction of chemokine CXCL11 expression. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102:11917-22. pubmed

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2016 PostDocAdd Image s

Proposal for a PhD thesis, 2017

The mechanism of bone resorption: towards novel targets for the treatment of osteoporosis and bone metastases.
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Thesis project

Many pathophysiological situations are accompanied by the destruction of bone tissue caused by overactive osteoclasts and leading to osteoporosis. This is the case for postmenopausal osteoporosis and osteolytic bone metastases, very frequent in the case of breast and other cancers. The considerable functional and socio-economic impact of osteolytic diseases is a therapeutic challenge for the near future, in particular due to global population aging.
Our team is involved in understanding the molecular mechanisms that govern bone resorption by osteoclasts. We focus on signaling pathways that govern the dynamics of the cytoskeleton. Actin and microtubules collaborate indeed to build the architecture of the bone resorption apparatus of osteoclasts. We use classical cell biology and biochemistry, functional bone resorption assays, live and fixed cell imaging approaches.

From recent proteomic and transcriptomic data we obtained in osteoclasts, we could highlight novel proteins likely involved in controlling bone resorption. Our general scientific approach is to decipher the signaling pathways of the candidate proteins and to understand how they impact on bone resorption. We aim at the identification of novel targets against which to develop inhibitors. These may open the way to novel therapeutic approaches in the context of osteolytic diseases such as post menopause osteoporosis or bone metastases, as we did previously for the Rac GTPase exhange factor Dock5 for which we have inhibitors in preclinical development.
The techniques used will be cell culture, especially osteoclasts, RNA interference, measurement of the activity of GTPases and protein phosphorylation levels, super-resolution fluorescence microscopy, conventional techniques of cell biology, molecular and biochemistry. During this thesis, several courses will be followed, uncluding capacitation for animal experimentation, high resolution and high throughput microscopy and image processing. The presentation of results in national and international conferences will be strongly encouraged.

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Touaitahuata H, Planus E, Albiges-Rizo C, Blangy A*, Pawlak G. Podosomes are dispensable for osteoclast differentiation and migration. Eur J Cell Biol. 2013 Apr-May;92(4-5):139-49.

Blangy A, Touaitahuata H, Cres G, Pawlak G. Cofilin activation during podosome belt formation in osteoclasts.” PLoS One. 2012;7(9):e45909.

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Brazier H, Pawlak G, Vives V, Blangy A. The Rho GTPase Wrch1 regulates osteoclast precursor adhesion and migration. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Jun;41(6):1391-401. doi: 10.1016/j.biocel.2008.12.007.

Brazier H, Stephens S, Ory S, Fort P, Morrison N, Blangy A. Expression profile of RhoGTPases and RhoGEFs during RANKL-stimulated osteoclastogenesis: identification of essential genes in osteoclasts. J Bone Miner Res. 2006 Sep;21(9):1387-98.