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Cellules cancéreuses et invasion tumorale

Nos résultats principaux:

Les cellules cancéreuses à fort potentiel métastasant sont caractérisées par une tendance élevée à l’invasion et à l’évasion de la tumeur primaire. Cette progression tumorale est associée avec un changement morphologique des cellules tumorales. Les cellules tumorales épithéliales adoptent soit une conformation mésenchymateuse (EMT), soit amœboïde (EAT) qui est nécessaire pour l’invasion du microenvironnement et la formation des métastases agressives. La migration mésenchymateuse est caractérisée par des cellules de forme allongée qui utilisent des enzymes de dégradation de la matrice extracellulaire et ont un niveau de contractilité de l’acto-myosine très bas. La migration amœboïde est caractérisée par des cellules de forme arrondie et par un moindre remodelage protéolytique de la matrice, mais une contractilité de l’acto-myosine élevée. Les cellules tumorales qui peuvent utiliser ces deux types de mouvement pourraient être les plus agressives. Un grand nombre d’études ont amélioré nos connaissances sur la migration mésenchymateuse, par contre on a très peu d’informations sur la migration amœboïde.
Le but de nos travaux de recherche est d’identifier les composantes moléculaires qui contrôlent la morphologie cellulaire, l’activité des membranes et les propriétés migratoires des cellules cancéreuses et comment ces facteurs interagissent l’un avec l’autre pour diriger les cellules tumorales vers la migration mésenchymateuse ou amœboïde (EMT ou EAT).
Le suppresseur de tumeurs p53 est le gène plus souvent muté dans les tumeurs humaines et le sujet de nombreuses études. Cependant, nous avons été les premiers à démontrer que p53 est un acteur moléculaire essentiel dans la migration/invasion des cellules tumorales à travers la régulation des GTPases de la famille Rho.
Maintenant, nous voulons déterminer plus précisément le rôle des isoformes de p53 dans l’invasion cellulaire, notamment dans le contrôle de la transition EMT/EAT, et comment cette régulation est associée avec des changements dans la signalisation Rho et avec des signaux extracellulaires provenant du microenvironnement tumoral.

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1- Rôle de p53 dans l’EMT

Nous avons montré qu’un mutant de p53 favorise l’EMT, l’adhésion et la migration de cellules cancéreuses en réduisant l’expression de la Cadhérine E. En plus, l’inactivation de p53 chez les cellules cancéreuses dans un système de culture 3D engendre une transition morphologique d’une conformation allongée, mésenchymateuse à une forme très arrondie et amœboïde avec une augmentation très importante des propriétés invasives. Cette transition nécessite l’activation de la GTPase RhoA et de ROCK. Nous avons analysé deux autres processus cellulaires (la senescence cellulaire et la formation de cellules souches tumorales) qui sont eux aussi associés à l’EMT.
Sénescence: Nous avons démontré que la réponse p53-dependante suite au raccourcissement des télomères induit un arrêt du cycle cellulaire en G2 (G2 checkpoint), remettant en question le paradigme de l’arrêt en G1. Nous sommes en train d’examiner si cet arrêt spécifique en G2 est lié à l’EMT.
Génération des cellules souches tumorales: les cellules cancéreuses invasives montrent des caractéristiques qui rappellent celles des cellules souches normales. Nous avons récemment démontré un nouveau rôle de Δ133p53β (une variante d’épissage de p53 sans la portion N-terminale) dans l’induction de cellules souches cancéreuses (CSC) via la régulation transcriptionnelle des facteurs de reprogrammation (OCT4/SOX2/NANOG).

2- Isoformes de p53  et invasion tumorale

Nos connaissances sur la régulation de p53 ont été récemment bouleversées par l’identification des nouvelles isoformes de p53 qui sont produites par épissage alternatif et en utilisant des sites alternatifs d’initiation de la transcription. Ces isoformes sont exprimées de manière différente dans les tumeurs humaines et nous avons montré que l’expression de Δ133p53β (une variante d’épissage de p53 sans la portion N-terminale) est associée avec une période de survie sans maladie plus courte, formation des métastases et une survie réduite chez les patientes avec cancer du sein. Δ133p53β est un marqueur cliniquement approprié pour l’identification des patientes qui ont un cancer du sein luminal A avec un risque élevé de métastases. In vitro, l’isoforme Δ133p53β favorise la migration et l’invasion tumorale et réduit l’expression de la Cadhérine E via le suppresseur de métastases p63, un autre membre de la famille p53.  

3- Nouvelle molécules thérapeutiques ciblant les isoformes de p53

Notre découverte que l’épissage de p53 est essentiel pour la progression tumorale via la régulation aberrante de la migration cellulaire renforce l’intérêt de développer des molécules pour cibler les facteurs d’épissage. Avec le Pr Jamal Tazi (IGMM, Montpellier), nous avons créé la start-up Splicos, dans le but de développer des nouvelles molécules thérapeutiques contre le SIDA et le cancer. Pour l’axe cancer, nous avons déjà identifié et synthétisé des molécules qui interagissent et interfèrent avec l’épissage alternatif. Ces candidats ont été sélectionnés sur la base de leur capacité à inhiber l’invasion tumorale en utilisant un essai en 3D que nous avons développé, à modifier l’épissage de p53, et à réduire significativement la formation de métastases dans un modèle murin orthotopique de cancer du sein. Ces résultats démontrent que cibler le mécanisme qui induit les variantes d’épissage de p53 est une stratégie thérapeutique originale et pertinente pour développer des  médicaments anti-cancer innovants.

 

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Membres de l'équipe

► Nikola ARSIC
(IR-Recherche) +33 (0)4 34 35 95 12
► Soumaya BEN HAJ MESSAOUD
(Stagiaire) +33 (0)4 34 35 95 12
► Philippe FORT Chef d'equipe
(Chercheur DR1) +33 (0)4 34 35 95 00
► Gilles GADEA
(Chercheur CR2) +33 (0)4 34 35 95 12
► Veronique GIRE
(Chercheur CR1) +33 (0)4 34 35 95 13
► Peggy RAYNAUD
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► Pierre ROUX Chef d'equipe
( ) +33 (0)4 34 35 95 12
► Geoffroy TOUSCH
(Stagiaire) +33 (0)4 34 35 95 12
► Fanny TOMAS
(Doctorant) +33 (0)4 34 35 95 13
► Emmanuel VIGNAL
(Maitre de conference) +33 (0)4 34 35 95 01
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